Terapia genética CRISPR da CRISPR Therapeutics reduz colesterol ruim e triglicerídeos em até 80%
Uma Nova Esperança no Horizonte da Saúde Cardiovascular com a CRISPR Therapeutics
A CRISPR Therapeutics, uma empresa biofarmacêutica pioneira na criação de medicamentos baseados em genes, anunciou dados iniciais promissores de seu primeiro estudo clínico com uma terapia de edição genética que visa reduzir o risco de doenças cardíacas. A terapia demonstrou potencial para diminuir significativamente os níveis de colesterol LDL (o "colesterol ruim") e triglicerídeos, abrindo um novo capítulo na luta contra as doenças cardiovasculares.
Entendendo a Inovação: CTX310 e CTX320 da CRISPR Therapeutics
A CRISPR Therapeutics está desenvolvendo um portfólio de programas de edição genética in vivo utilizando uma plataforma proprietária de nanopartículas lipídicas (LNP) para entregar a tecnologia CRISPR/Cas9 diretamente ao fígado. Seus principais programas investigacionais nesta área são o CTX310 e o CTX320, ambos direcionados a alvos validados para doenças cardiovasculares.
CTX310: Mirando no Gene ANGPTL3
O CTX310 é uma terapia de edição genética in vivo com CRISPR/Cas9 projetada para nocautear a expressão hepática da proteína angiopoietina-like 3 (ANGPTL3). O gene ANGPTL3 codifica uma proteína envolvida na regulação do colesterol LDL e dos triglicerídeos. Mutações naturais de perda de função no gene ANGPTL3 em humanos estão associadas a níveis reduzidos de lipídios séricos e a um menor risco de doença cardiovascular aterosclerótica. A abordagem do CTX310 visa imitar esses efeitos protetores.
Em dados pré-clínicos apresentados no American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2023, uma dose única de CTX310 em primatas não humanos (NHPs) levou a uma edição média do ANGPTL3 no fígado de 70%, resultando em reduções médias na proteína ANGPTL3 plasmática de mais de 85% e nos triglicerídeos de 60%. Essas reduções se mostraram duradouras, persistindo por mais de um ano após o tratamento. O CTX310 foi bem tolerado em NHPs, com apenas elevação transitória das enzimas hepáticas que se resolveu sem intervenção.
Os resultados iniciais do estudo de Fase 1 em humanos com CTX310, divulgados em maio de 2025, são animadores. O estudo testou quatro níveis de dose em 10 pessoas. No único paciente que recebeu a dose mais alta, os níveis de triglicerídeos foram reduzidos em 82% e o colesterol LDL em 65% um mês após a infusão. Três pacientes que receberam a segunda dose mais alta tiveram seus triglicerídeos reduzidos em uma média de 56% e o colesterol LDL em uma média de 29%, com um desses pacientes alcançando uma redução de 81% nos triglicerídeos. As duas doses mais baixas resultaram em redução mínima de triglicerídeos. As duas doses mais altas da terapia reduziram o ANGPTL3 em até 75%. A empresa planeja apresentar dados mais detalhados do estudo de Fase 1 do CTX310 em uma reunião médica no segundo semestre de 2025.
CTX320: Foco na Lipoproteína(a)
O CTX320 é outra terapia de edição genética in vivo com CRISPR/Cas9 em desenvolvimento pela CRISPR Therapeutics, desta vez com o objetivo de reduzir a expressão da lipoproteína(a), também conhecida como Lp(a). A Lp(a) é uma partícula lipídica semelhante ao LDL-colesterol, mas com uma proteína adicional chamada apolipoproteína(a) [apo(a)]. Níveis elevados de Lp(a) são um fator de risco genético independente para aterosclerose, doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral e estenose da válvula aórtica. Estima-se que até 20% da população global tenha níveis elevados de Lp(a). O CTX320 é projetado para nocautear o componente apolipoproteína(a) da Lp(a) no fígado.
Em estudos pré-clínicos com NHPs, o CTX320 demonstrou eficácia e durabilidade. Uma única infusão de CTX320 levou a reduções significativas e duradouras nos níveis plasmáticos de Lp(a). No 14º dia, os níveis de Lp(a) diminuíram em média 94% em relação ao valor basal, persistindo até o 224º dia. Doses de 0,5, 1,5 e 3 mg/kg resultaram em edições no fígado de aproximadamente 10%, 45% e 65%, respectivamente, com reduções correspondentes nos níveis de Lp(a) de cerca de 20%, 80% e 90%. O CTX320 está atualmente em um ensaio clínico de Fase 1 em pacientes com Lp(a) elevada, e uma atualização dos dados de primeira linha é esperada para o segundo trimestre de 2025.
O Impacto Potencial da Edição Genética da CRISPR Therapeutics
As doenças cardiovasculares são a principal causa de morbidade e mortalidade em todo o mundo. A capacidade de reduzir drasticamente o colesterol LDL e os triglicerídeos com uma única dose de terapia genética, como demonstrado nos estudos iniciais da CRISPR Therapeutics, representa um avanço significativo. Essas terapias, se comprovadamente seguras e eficazes em estudos maiores, poderiam oferecer uma alternativa ou complemento aos tratamentos atuais, como estatinas e anticorpos monoclonais, especialmente para pacientes com condições graves como hipercolesterolemia familiar, hipertrigliceridemia severa e dislipidemias mistas.
O CEO da CRISPR Therapeutics, Samarth Kulkarni, expressou entusiasmo com os resultados, afirmando que "a edição genética funciona" e que as reduções observadas no LDL com o CTX310 podem torná-lo o melhor tratamento da categoria. A empresa destaca que sua plataforma de LNP para o fígado pode ser utilizada para desenvolver mais medicamentos de forma menos arriscada, uma vez estabelecida.
O Cenário Competitivo e o Futuro
A CRISPR Therapeutics não está sozinha na busca por terapias genéticas para doenças cardiovasculares. Outras empresas, como Beam Therapeutics, Intellia Therapeutics e Verve Therapeutics, também relataram dados positivos usando nanopartículas lipídicas para administrar terapias de edição genética ao fígado. A Verve Therapeutics, por exemplo, demonstrou redução nos níveis de colesterol LDL ao mirar no gene PCSK9 e também iniciou um ensaio clínico para uma terapia que visa o ANGPTL3. Existem também medicamentos de outras classes que visam o ANGPTL3, como o anticorpo Evkeeza da Regeneron e terapias de RNA de interferência (siRNA) em desenvolvimento.
Apesar dos resultados promissores, estudos muito maiores são necessários para confirmar a segurança e eficácia a longo prazo dessas novas terapias genéticas. No entanto, os dados iniciais da CRISPR Therapeutics com CTX310 e CTX320 sinalizam um futuro empolgante para o tratamento e prevenção de doenças cardiovasculares, potencialmente transformando a vida de milhões de pessoas em risco.
