Natureza Revela Enzima Crucial no Metabolismo Lipídico e Abre Novas Vias para Tratar Doenças Lisossômicas
Descoberta da PLA2G15 como Hidrolase de BMP: Um Avanço na Biologia Celular
Uma pesquisa inovadora publicada na prestigiada revista científica Nature, sob o identificador s41586-025-08942-y, lança luz sobre um mecanismo fundamental no metabolismo lipídico celular e suas implicações para doenças lisossômicas. Cientistas identificaram a fosfolipase lisossômica PLA2G15 como a enzima responsável pela hidrólise do bis(monoacilglicero)fosfato (BMP), um lipídio crucial encontrado nas vesículas intralisossômicas. Esta descoberta é um marco, pois, embora a enzima sintetizadora de BMP fosse conhecida, as enzimas que medeiam sua degradação permaneciam um mistério.
O Papel Essencial do BMP e o Enigma de sua Degradação
O BMP desempenha um papel vital na função lisossômica, estimulando enzimas que degradam lipídios e mantendo a homeostase celular e do organismo. Alterações nos níveis de BMP estão associadas a diversas condições humanas, incluindo doenças neurodegenerativas. A resistência do BMP à hidrólise lisossômica era um quebra-cabeça para os pesquisadores. O novo estudo demonstra que essa resistência se deve à sua posição única de esterificação sn2, sn2′ e à sua estereoquímica. Curiosamente, nenhuma dessas características isoladamente confere resistência.
PLA2G15: A Chave para a Hidrólise do BMP e Implicações Terapêuticas
Os pesquisadores demonstraram que a PLA2G15 purificada é capaz de catabolizar a maioria das espécies de BMP derivadas de lisossomos celulares e teciduais. Além disso, a enzima hidrolisa eficientemente estereoisômeros de BMP sintetizados com ésteres primários, desafiando a noção de que apenas a estereoquímica do BMP garante resistência às fosfolipases ácidas. Por outro lado, o BMP com ésteres secundários e configuração estereoquímica S,S mostra-se estável in vitro e requer migração acil para ser hidrolisado nos lisossomos.
Estudos em células e tecidos deficientes em PLA2G15 corroboraram esses achados bioquímicos, revelando um acúmulo de diversas espécies de BMP. Notavelmente, esse fenótipo foi revertido pela suplementação com PLA2G15 do tipo selvagem, mas não com sua forma mutante inativa. De forma promissora, a modulação da PLA2G15 demonstrou reduzir o acúmulo de colesterol em fibroblastos de pacientes com a doença de Niemann-Pick tipo C1, uma grave doença de armazenamento lisossômico.
Novas Perspectivas para o Tratamento de Doenças Lisossômicas
A identificação da PLA2G15 como uma hidrolase fisiológica do BMP abre novas avenidas para a compreensão e o tratamento de doenças lisossômicas e outras condições associadas à disfunção do metabolismo lipídico. A capacidade de modular a atividade desta enzima representa um potencial alvo terapêutico promissor. O estudo, que contou com a colaboração de pesquisadores de diversas instituições, como Stanford University e Netherlands Cancer Institute, ressalta a importância da pesquisa básica para desvendar mecanismos biológicos complexos e desenvolver novas estratégias terapêuticas. Figuras proeminentes na pesquisa incluem Kwamina Nyame, Jian Xiong e Monther Abu-Remaileh, entre outros.
